治疗幽门螺杆菌 Talicia真的是零耐药吗？
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作者 | 胡和立 深圳市宝安区妇幼保健院、药事网成员
笔者在2019年浏览网络时偶然间一行字眼“零耐药清除幽门螺杆菌——FDA批准Talicia®用于成人幽门螺杆菌感染”映入眼帘，顿时心情是十分喜悦的，因为对于战胜幽门螺杆菌这个已经占据着人体肠道多年的“幽灵”，这是让全世界科学家们都头疼的问题，这下就可以像老大难的问题就可以迎刃而解了，这个“幽灵”也可以像当年天花那样被关进北极的“小黑屋”了。可是喜悦之余，“零耐药”这个字眼描述的要么灵丹妙药，要么就是对于一个新药发布的“噱头”，这让笔者有着深入了解的兴趣。
首先打开RedHill Biopharma公司的官网，在显目的位置是一篇通告文“RedHill Biopharma Announces FDA Approval of Talicia® for Treatment of H. pylori in Adults”，意思是RedHill Biopharma宣布FDA批准Talicia®用于治疗成人幽门螺杆菌，往下查看的时候看到一行介绍“Talicia®是首个也是唯一一个获得FDA批准的基于利福布汀的幽门螺杆菌疗法，旨在解决细菌耐药性高和增长以及基于克拉霉素的标准护理疗法疗效下降的问题。”。
咦，“利福布汀”这么眼熟的字眼，跟利福平有什么关系呢？真的是利福霉素类的抗生素，在国内批准的适应症为“与其他抗结核杆菌联合用于分枝杆菌感染疾病如结核及鸟-胞内分枝杆菌复合体（MAC）感染”，而查找了FDA批准的适应症为“HIV感染患者预防由鸟-胞内分枝杆菌复合体引起的播散性感染”，没看到幽门螺杆菌的字眼啊，笔者在《2017 IHPWG共识：成人幽门螺杆菌感染的诊断和治疗》，有意思的是在利福布汀应保留用于第三线或其他方案后续治疗的证据级别是（IIb，C），指南推荐的方案是“PPIa b.i.d.+150 mg利福布汀 b.i.d.++1 g 阿莫西林 b.i.d.”，而Talicia®是成分为“奥美拉唑镁10 mg+阿莫西林 250 mg+利福布汀 12.5 mg）延迟释放胶囊 【1】，可以看到该药组分中利福布汀的剂量远比指南推荐剂量低，可能是基于考量骨髓毒性是幽门螺杆菌治疗中与利福布汀相关的最重大不良事件【2】，RedHill Biopharma公司报告中说明Talicia®在美国进行的两项3期研究中，证明在根除幽门螺杆菌方面具有很高的疗效和统计学意义，其中455人根除率为84%，118人组根除率为89.4%，两组结果均高于根除有效水平70%，这个药确实带给我们很大的期待。
回归到“零耐药”这个话题，真的存在零耐药么？首先我们来了解一下为什么会产生耐药性？以抗幽门螺杆菌药物为例，在长期治疗过程中，没有被杀灭的细菌因为长期与药物接触而发生了变异，成为不怕药物的“耐药株”。这些耐药株凭借着自身的变化，对药物的敏感性降低甚至完全消失，无法被抑制或杀灭，同时不断复制，逐渐增多，越来越难杀。另外，当某种药物部分或全部地替代了人体某项机能运转并持续了较长时间时，人体就会产生对药物越来越强的依赖，也会产生耐药性。
RedHill Biopharma公司报告中只是指出Talicia®在两项3期研究中未检测出幽门螺杆菌对其中关键组分利福布汀的耐药性，这也仅仅是两项包括573人的3期临床试验的结果，并未得到时间与广大受众的验证。我们在崇敬科学家们在不断创造奇迹的同时，也需要有独立的思考。
来看看2016年我国用于治疗幽门螺杆菌抗生素的耐药率【3】：
当我们看到以上这些药物耐药率这么高时，是否会心灰意冷地认为这些药该退出历史舞台了，其实以上这些药物在最初用于治疗幽门螺杆菌时并没有那么高的耐药率，也曾经高效率地为人类战胜过幽门螺杆菌。
以甲硝唑为例，幽门螺杆菌对甲硝唑的耐药率从1994年的20%左右上升到2014年的80%【3】。这说明在长期的用药过程中，幽门螺杆菌这个“幽灵”也在不断的强大自身的抵抗力，即使利福布汀在现阶段是无坚不摧的矛，可能时间久了便攻不进这个“幽灵”的盾！
在韩国的一项幽门螺杆菌菌株体外抗菌实验中利福布汀的MIC范围为<0.00098至0.0078μg/ mL耐药标准为利福布汀的MIC> 0.25μg/ mL，31个菌株均未对利福布汀产生耐药性【4】。难道利福布汀治疗幽门螺杆菌真的没有耐药性？我们再来看看其他研究：意大利一项基于利福布汀的幽门螺旋杆菌根除的抢救治疗的长期前瞻性研究中提到54个抗性菌株中出现一个基因对利福布汀的耐药突变【5】；日本一项幽门螺杆菌对利福布汀的耐药性研究中，从414例日本患者中分离出的幽门螺杆菌菌株对利福布汀的耐药率为0.24％【6】。从以上研究我们得知虽然目前幽门螺杆菌菌株对利福布汀的耐药率很低，但并不代表其广泛应用后耐药率不会升高。
总而言之，耐药性是日积月累对抗出来的结果，不是上市前临床试验的结果就能100%肯定的，实践才是检验真理的唯一标准。让时间和实践来检验Talicia®这个新药的可行性吧，也期待它的面市能给广大难治性幽门螺杆菌患者带去福音！药路前行，我们怀揣着对科学家们的崇敬和治病救人的梦想，严谨地走着，走着！
参考文献：
[1] RedHill Biopharma Announces FDA Acceptance of New Drug Application for Talicia®. RetrievedJuly3,2019,fromhttps://finance.yahoo.com/news/redhill-biopharma-announces-fda-acceptance-110000517.html
[2] Gisbert JP, Calvet X. Review article: rifabutin in the treatment ofrefractory Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2012;35:209–221.
[3] 韩一凡,于新娟,王莉莉,张永菊,张凤君,董全江.中国幽门螺杆菌耐药情况研究[J].胃肠病学和肝病学杂志,2017,26(06):664-669.
[4] Choi Youn I,Jeong Sang-Ho,Chung Jun-Won,Park Dong Kyun,Kim Kyoung Oh,Kwon Kwang An,Kim Yoon Jae,So Seol,Lee Jeong Hoon,Jeong Jin-Young,Lee Sun-Mi. Rifabutin and Furazolidone Could Be the Candidates of the Rescue Regimen for Antibiotic-Resistant H. pylori in Korea.[J]. The Canadian journal of infectious diseases & medical microbiology = Journal canadien des maladies infectieuses et de la microbiologie medicale,2019,2019.
[5] Ribaldone Davide Giuseppe,Fagoonee Sharmila,Astegiano Marco,Durazzo Marilena,Morgando Anna,Sprujevnik Tatiana,Giordanino Chiara,Baronio Monica,De Angelis Claudio,Saracco Giorgio Maria,Pellicano Rinaldo. Rifabutin-Based Rescue Therapy for Helicobacter pylori Eradication: A Long-Term Prospective Study in a Large Cohort of Difficult-to-Treat Patients.[J]. Journal of clinical medicine,2019,8(2).
[6] Nishizawa T , Suzuki H , Matsuzaki J , Muraoka H , Tsugawa H , Hirata K , Hibi T . Helicobacter pylori resistance to rifabutin in the last 7 years.Antimicrob Agents Chemother 2011 Nov;55 (11): 5374-5.
来源：本文首发药事网与健康界合作健康号—药事管理
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